动脉粥样硬化的病因是什么

只有生长的小草

动脉粥样硬化的特征是存在能够侵犯中、大动脉管腔的斑块（粥样斑块）。斑块包含脂质、炎症细胞、平滑肌细胞和结缔组织。危险因素包括血脂异常、糖尿病、吸烟、家族史、静态生活方式、肥胖和高血压。当斑块生长或破裂使血流减少或阻塞时便出现症状，症状随受累的动脉而不同。诊断依据临床表现，通过血管造影、超声波检查或其他影像检查确立诊断。治疗包括对危险因素和饮食的干预、体育锻炼，以及应用抗血小板药和抗动脉粥样硬化药。

动脉粥样硬化斑块

动脉的横截面，在上部可见动脉粥样硬化。

根据《默克家庭医学手册》的表述，动脉粥样硬化是最常见的动脉硬化形式，是引起动脉壁增厚并失去弹性的几种疾病的统称。动脉粥样硬化最为常见，也最严重，这是因为它可导致 冠状动脉病和 脑血管疾病。非粥样硬化形式的动脉硬化包括 小动脉硬化和 门克伯格动脉硬化（Mönckeberg’s arteriosclerosis）。

动脉粥样硬化可以累及所有的大型和中型动脉，包括冠状动脉、颈动脉和脑动脉，主动脉及其分支，以及四肢的主要动脉。在美国和大多数发达国家，动脉粥样硬化是病残和死亡的主要原因。动脉粥样硬化导致的与年龄相关的死亡率已在持续下降，但2019年，以冠状动脉和脑血管粥样硬化为主的心血管疾病 仍导致全球约1800万人死亡（在所有死亡中占比超过30%[ 1]）。在美国，2019 年约有 558,000 人死于心血管疾病（2）。动脉粥样硬化在低收入和中等收入国家的患病率正在迅速增加，并且随着人们寿命的延长，发病率将会增加。 动脉粥样硬化是世界范围内的主要死亡原因。

动脉粥样硬化的病理生理学

脂质条纹是最早肉眼可见的动脉粥样硬化病变，是动脉内膜层脂类负载的泡沫细胞的集成聚积。

动脉粥样硬化的特征是 粥样硬化斑块，它是脂质条纹的不断演化，包括3个主要部分：

脂质

炎性细胞和平滑肌细胞

一种结缔组织基质，可能含有不同组织阶段的血栓和钙沉积物

动脉粥样硬化斑块形成

动脉粥样硬化的所有阶段—从起始到出现斑块并发症（如心肌梗死、中风）—被认为是由炎症因子介导针对损伤的炎症反应。内皮损伤被认为起首要作用。

涡流或非层状血流（如在动脉树的分叉处）导致内皮功能障碍并抑制内皮产生一氧化氮，后者是一种强力的血管扩张剂和抗炎分子。这种血流还刺激内皮产生黏附分子，黏附分子招募炎性细胞并与其结合。

动脉粥样硬化的危险因素（如 血脂异常、 糖尿病、吸烟、 高血压）、氧化应激物（如超氧自由基）、血管紧张素II、全身感染和炎症反应也抑制一氧化氮的产生，并刺激产生粘附分子、促炎细胞因子、趋化蛋白和血管收缩剂；确切的机制是未知的。 其净效应是单核细胞和T细胞黏附于血管内皮，这些细胞向内皮下间隙迁移，并引发持续的局部血管炎症反应。

内皮下单核细胞转化为巨噬细胞。血液中的脂质，特别是低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇也结合到内皮细胞上并且在内皮下被氧化。氧化脂质的摄取以及巨噬细胞转化为充满脂质的泡沫细胞产生典型的早期动脉粥样硬化病变，称为脂质条纹。因滋养血管破裂和斑块内出血所致的红细胞膜降解可能是斑块内脂质的重要的额外来源。

巨噬细胞产生的促炎细胞因子不仅使平滑肌细胞自中层向内膜迁移，而且吸引巨噬细胞并刺激其生长。许多不同的因子促进平滑肌细胞增殖，并增加细胞外致密基质的产生。结果在内皮下形成有纤维帽的纤维斑块，后者由内膜平滑肌细胞及围绕在其周围的结缔组织和细胞内、外脂质组成。斑块内钙化的产生与骨形成的过程相似。

业已观察到感染和动脉粥样硬化之间的关联，特别是某些感染（如肺炎衣原体、巨细胞病毒）的血清学证据和 冠心病（CAD）之间的联系。公认的机制包括血流中慢性炎症的间接作用，交叉反应抗体和感染病原引起的动脉壁炎症。然而，支持这种联系的证据是相互矛盾的，并且感染可能在动脉粥样硬化中起次要作用。

斑块稳定性和破裂

动脉粥样硬化斑块可以稳定，也可以不稳定。

稳定斑块可退化，保持稳定，或在几十年时间里缓慢生长直到可能引起狭窄或闭塞。

不稳定斑块易发生自发性糜烂、裂纹或破裂，远在不稳定斑块引起狭窄之前即可引起急性血栓形成、闭塞和梗死。大多数临床事件是由不稳定斑块引起的，在血管造影术上通常不具有血流动力学意义；因此，稳定斑块可能是降低发病率和死亡率的一种方法。

纤维帽的强度及其对破裂的抵抗取决于胶原沉积和降解之间的相对平衡。斑块破裂涉及由斑块内活化的巨噬细胞分泌的金属蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶。这些酶消化纤维帽，特别是在其边缘，引起纤维帽变薄并最终破裂。 斑块中的T细胞通过分泌细胞因子起作用。 细胞因子抑制平滑肌细胞合成和沉积胶原蛋白，而胶原蛋白通常会增强斑块的稳定性。

一旦斑块破裂，斑块内容物就暴露于循环血液，触发血栓形成；巨噬细胞也促发血栓形成，因为它含有组织因子可在体内促进凝血酶生成。结果产生下列５种结局之一：

形成的血栓会机化且并入斑块中，改变斑块的形状导致其快速增长。

血栓可能会迅速堵塞血管导致缺血事件。

血栓可能引起栓塞。

斑块可能充满血液，迅速增大，立即堵塞动脉。

斑块内容物（而不是血栓）可能引起栓塞，阻塞下游血管。

斑块稳定性取决于多种因素，包括斑块的组成（脂质、炎性细胞、平滑肌细胞、结缔组织和血栓这几种成分的相对比例），管壁压力（帽疲劳），脂质核的大小和位置，以及斑块相对于血流的构型。斑块内出血使斑块迅速增长并导致脂质沉积，在稳定斑块向不稳定斑块的转变中起着重要作用。

通常不稳定的冠状动脉斑块内含有很多巨噬细胞，脂质核较大而纤维帽较薄，造成的管腔狭窄<50%，易于发生难以预料的破裂。颈动脉的不稳定斑块有着相同的构成，但一般是通过使颈动脉产生严重的狭窄和闭塞导致症状，或是由于斑块上血小板血栓沉积，通过栓塞而不是斑块破裂导致症状。低危斑块的纤维帽较厚，含有的脂质较少，这种斑块常常造成>50%的管腔狭窄，产生可以预期的由运动导致的稳定性 心绞痛。

冠状动脉斑块破裂的临床后果不仅取决于斑块的解剖学位置，还取决于血液中促凝因素与抗凝因素的相对平衡，以及心肌发生心律失常的易损性。

动脉粥样硬化的危险因素

危险因素有很多（1—见表 动脉粥样硬化的风险因素）。有些危险因素倾向于集中在一起成为 代谢综合征。 这种综合征包括腹型肥胖、致动脉粥样硬化的血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、高凝倾向和久坐患者的促炎状态。胰岛素抵抗与代谢综合征并非同义词，但可能是其病因的关键因素。

血脂异常 （总胆固醇增高、LDL胆固醇增高或HDL胆固醇降低）、高血压和糖尿病通过放大或加剧内皮功能障碍和血管内皮的炎症途径促进动脉粥样硬化。

血脂异常时，被摄入到内皮下并氧化的LDL增加，氧化的脂质刺激黏附分子和炎性细胞因子产生，并可能有抗原性，在动脉壁刺激Ｔ细胞介导的免疫反应和炎症。尽管以前认为HDL通过逆向转运胆固醇和转运抗氧化酶（可分解并中和氧化的脂质）来预防动脉粥样硬化，但随机试验和遗传学证据表明，HDL在动脉粥样硬化形成中的作用要小得多。 高甘油三酯血症在动脉粥样硬化形成中的作用复杂，尽管它可能有小的独立作用 (2) 。致动脉粥样硬化性心血管疾病风险的主要决定因素是动脉粥样硬化脂蛋白的浓度，载脂蛋白 B (apoB) 浓度（或非 HDL-C 浓度，如果 apoB 不可用）很好地反映了这一点。

高血压通过血管紧张素Ⅱ介导的机制导致血管炎症。血管紧张素Ⅱ刺激内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞产生致动脉粥样硬化介质，包括促炎细胞因子、超氧阴离子、致血栓因子、生长因子和凝集素样的氧化LDL受体。

糖尿病导致高度糖化终末产物形成，后者促进内皮细胞产生促炎细胞因子。 糖尿病产生的氧化应激和活性氧自由基直接损伤内皮细胞，促进动脉粥样硬化形成。

肾功能不全通过几种途径促进动脉粥样硬化的发展，包括使高血压和胰岛素抵抗恶化，降低载脂蛋白A-I水平，增加脂蛋白（a）、同型半胱氨酸、纤维蛋白原和CRP的水平。

血栓前状态（见 血栓形成疾病概述）增加粥样血栓形成的可能性。

香烟的烟气中含有尼古丁和其他对血管内皮有毒的化学物质。 吸烟，包括被动吸烟，会使血小板反应性增多（可能会促进血小板血栓形成）、血浆纤维蛋白原水平和血细胞比容增高（增加血黏度）。吸烟增加LDL，降低HDL；还促进血管收缩，这在因动脉粥样硬化已经狭窄的动脉特别危险。戒烟1个月内HDL迅速升高。

脂蛋白（a）[Lp（a）]是致动脉粥样硬化的，也是心血管疾病包括心肌梗塞、中风和主动脉瓣狭窄的独立危险因素（3, 4）。 它的结构类似于LDL，但它也有可与疏水性载脂蛋白B100共价结合的亲水载脂蛋白（a）组分(5). Lp（a）水平由基因决定，并且在一生中保持相当稳定。 Lp（a）水平高于50 mg/dL被认为是致病性的。

载脂蛋白（B）（apoB）是包含两种亚类的蛋白颗粒：肝脏中合成的apoB-100和肠道合成的apoB-46。 ApoB-100能够结合LDL受体并负责胆固醇转运。 它也负责氧化磷脂的转运并具有促炎特性。 动脉壁内存在apoB颗粒被认为是动脉粥样硬化病变发展的起始事件。

小而密LDL水平增高是糖尿病的特征，有很强的致动脉粥样硬化作用。机制可能包括容易被氧化和与内皮的非特异性结合增加。

C-反应蛋白增高不能可靠地预测动脉粥样硬化的程度，但是能够预测缺血事件的可能性。 在没有其他炎性疾病的情况下，水平升高可能意味着动脉粥样硬化斑块破裂、持续溃疡或血栓形成的风险增加，或淋巴细胞和巨噬细胞的活性增强。 CRP本身在动脉粥样化中似乎没有直接的作用。

心脏移植术加速动脉粥样硬化进展，这有可能和免疫介导的内皮损伤有关。胸腔放射治疗后加速动脉粥样硬化进展，这有可能是辐射诱导内皮损伤的结果。

肺炎衣原体感染或其他感染（如病毒、 幽门螺杆菌）可能通过直接感染、暴露于内毒素，或激发全身或内皮下炎症导致内皮功能障碍。

几种常见和罕见的遗传变异（如靠近9p21、LDLR基因）与动脉粥样硬化和心血管事件具有强烈的关联性。 尽管每个变异体的影响都很小，但遗传风险评分（即危险变异数的总和）已被证实与更严重的动脉粥样硬化及原发性和复发性心血管事件密切相关

高同型半胱氨酸血症（如因叶酸缺乏或遗传代谢缺陷）的患者罹患动脉粥样硬化的风险增加。 然而，由于随机试验结果没有显示降低同型半胱氨酸治疗可减少动脉粥样硬化性疾病，结合孟德尔随机试验研究证据，目前不再认为高同型半胱氨酸血症本身会导致动脉粥样硬化。 同型半胱氨酸水平升高与动脉粥样硬化之间产生关联的原因尚不清楚。

确诊的血管疾病

在一个血管区域出现动脉粥样硬化性疾病，则在其他血管区域发生动脉粥样硬化性疾病的可能性增加。没有CAD的动脉粥样硬化性疾病患者，其心脏事件的发生率与已知有CAD的病人相当，因此，这些病人有同等的CAD危险，应给予积极的治疗。

动脉粥样硬化的症状和体征

动脉粥样硬化在初期是无症状的，且常可持续几十年。当病变阻碍血流时便产生症状和体征。 当稳定斑块增长并使动脉管腔减少>70%时可能会出现短暂的缺血症状（如稳定性劳力型 心绞痛、 短暂性脑缺血发作、间歇性跛行）。血管收缩可导致原来并不影响血流的病变加重闭塞。

不稳定型心绞痛的症状或者 心肌梗塞, 缺血性中风，当不稳定斑块破裂并严重阻塞大动脉时，伴有血栓形成或栓塞。动脉粥样硬化也可导致猝死而之前并没有稳定性或不稳定性心绞痛。

动脉粥样硬化累及到的动脉壁可产生动脉瘤和动脉夹层，可有疼痛、搏动性肿块、无脉或猝死等表现。

动脉粥样硬化的诊断

诊断动脉粥样硬化的方法取决于症状的有无。

有症状的病人

根据受累器官的不同，使用不同的侵入性和非侵入性检查评估有缺血症状和体征的病人的血管阻塞的数量和位置 （见本手册其他部分）。还应通过下列检查来评估其 动脉粥样硬化的危险因素。

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